一文不读 黑色素瘤的（新）辅助治疗

西班牙临床稽核数据分析所的 van Zeijl 近期对表皮癌的（最初）基本功能治疗法展开了种系统综述，评论发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于表皮癌，其发疾率仍逐年增长，现在 IIa-c 期和 III 期疾患的 5 年求生率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期疾患的 1 年求生率为 35～62%。对于 I-IIIb 期疾患，治疗仍是治疗法的根基，但无论如何改进术式，仅仅有别于治疗都不太可能进一步大幅提高求生率，才会利用基本功能治疗法手段。

种系统靶向治疗法和免疫疗法已被表明直接，数据分析者检索了从 2000 年 1 翌年到 2016 年 3 翌年 I 到 III 期可切除表皮癌的方面 II/III 期动物模型，以评估（最初）基本功能治疗法对持续功能性表皮癌的。

基本功能治疗法

基本功能治疗法的动物模型主要集中在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生率 ≤ 50% 的 III 期术后的疾患，部分动物模型针对持续功能性 II 期疾患或 IV 期疾患。治疗法方式都有化疗、免疫治疗法、干扰素、接种、抑制 CTLA-4 疾原体、抑制 PD-1 疾原体、BRAF 和 MEK 制剂（参考绘出 1）。

绘出 1 表皮癌种系统治疗法的发展

1． 化疗

尽管反应会率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移功能性表皮癌的标准治疗法方案，中位求生为 5.6～11 翌年。由于既往数据分析样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步数据分析。

2． 免疫治疗法

免疫疗法是通过抑制疾患免疫种系统、增强免疫反之亦然来对抑制癌症，技术的发展前景更佳。由于表皮癌是免疫原功能性最强的癌症之一，近数十年该领域数据分析广泛， 1995 年干扰素 a（IFNa）被批文可用基本功能治疗法，2011 年开始免疫检查点制剂逐渐兴起，这些免疫疗法有更为高的反应会率、更为长的无疾求生（PFS）和总求生（OS）。

1) 干扰素

IFNa 治疗法中晚期表皮癌的敏感度并未得到表明，FDA 批文 IFNa 可用基本功能治疗法是基于 1995 美国南部协作组的一项随机依此 飞行测试（RCT），该飞行测试看出高mg IFNa 并不需要加长无复发求生（RFS）和 OS，但该数据分析的样本量相较较小（n = 280）且数据分析看出制剂致癌功能性较强。之后的 RCTs 和其他数据分析都未能表明 IFNa 能加长远期无转移求生（DMFS）和 OS。

该制剂发挥作用非议的另一个原因就是其严重的致癌功能性作用严重减缓了疾患的求生低质量。未来数据分析应致力于定位受益于 IFN 治疗法的亚组许多人，以可避免无讨价还价许多人不能接受不必要的治疗法。现在推断出水溶性（IFN-a-2b）似乎能加长 IIb/III-N1 期和溃疡型疾患的 RFS 和 DMFS。

表 1 即将展开或已完毕的持续功能性表皮癌基本功能治疗法的 III 期动物模型

1NCT01502696应于T(2-4)bN0M0样本量1200妥善处理2年PEG IFN-a 2b依此掩蔽功能性数据分析起点OS, RFS, QoL, 致癌功能性状态R完毕一段时间20202NCT01274338应于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

妥善处理

1 年伊匹类制剂

依此1年高mg重组IFN-a 2b起点

OS, RFS, QoL, 致癌功能性

状态

C

完毕一段时间

2018

3

NCT00636168

应于

III

样本量

951

妥善处理

3 年伊匹类制剂

依此

低剂量

起点

OS, RFS, QoL, 致癌功能性

状态

F

完毕一段时间

2015

4

NCT02506153

应于

III 或 IV

样本量

1378

妥善处理

1 年帕母类制剂

依此

1 年高mg重组 IFN-a 2b

起点

OS, RFS, QoL, 致癌功能性

状态

R

完毕一段时间

2020

5NCT02362594应于

III

样本量

900

妥善处理

1 年帕母类制剂

依此

低剂量

起点

OS, RFS

状态

R

完毕一段时间

2023

6

NCT02388906

应于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

妥善处理

1 年伊匹类制剂和低剂量匹配纳武类制剂

依此

1 年纳武类制剂和低剂量匹配伊匹类制剂

起点

OS, RFS

状态

C

完毕一段时间

2019

7

NCT01667419

应于

III

样本量

475

妥善处理

1 年威罗菲尼

依此

低剂量

起点

OS, RFS, QoL, 可靠功能性

状态

C

完毕一段时间

2020

8

NCT01682083

应于

III

样本量

852

妥善处理

1 年曾达艾利尼或曲美替尼

依此

低剂量

起点

OS, RFS, 可靠功能性

状态

C

完毕一段时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-完毕，PEG-水溶性化，IFN-干扰素，

OS-总求生，RFS-无复发求生，QoL-求生治疗法

2) 接种

表皮癌接种可其会适度的免疫反应会以解救转移。表皮癌细胞质强调多种不同的方面抑制原，最理想的接种是能包含所有方面抑制原供抑制原递呈细胞质（APC）定位并其会确实的免疫反之亦然。现代抑制原异质功能性和其会的免疫抑制相较较弱，此时接种可能更为好地发挥作用。

利用自体细胞质消除的接种是值得注意的个体化治疗法，但制备这些接种花费很长，这给同种除去接种的技术的发展留下了空间。既往动物模型看出现在的同种除去接种的欠佳，有些甚至可能有害物质，而自体接种前景更佳，2014 年 Wilgenhof 等利用自体树突状细胞质（DC）治疗法 III/IV 期术后疾患，6.4 年中位随访期紧接著有 1/3 疾患无疾求生且超过 50% 的疾患存活。

3) 抑制 CTLA-4 疾原体

细胞质致癌功能性 T 细胞质方面抑制原 4（CTLA-4）是免疫检查点特异功能性制剂，CTLA-4 混合 APC 能抑制 T 细胞质功能，进而削弱疾患自身的免疫反应会。伊匹类制剂可以截断 CTLA-4 作用，促进 T 细胞质活化和游离。临床医师需要警惕伊匹类制剂的制剂，最常见的不良反应会都有腹泻、肝硬化、遗传功能性种系统副反应会（如轴突机能与日俱增、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、咳嗽和重度疲乏。

2010～2011 年两项实证 III 期 RCTs 均看出伊匹类制剂相当大大幅提高 III-IV 期疾患中位 OS，28.5% 的疾患疾疾得到了控制。因此欧洲药品该机构（EMA）于 2011 年批文伊匹类制剂可用 III 和 IV 期不作切除表皮癌疾患的治疗法。现在有数项动物模型仍在展开，以数据分析不同mg伊匹类制剂针对不同应于疾患的。

4) 抑制 PD-1 疾原体

程序功能性死亡细胞-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞质表面的 T 细胞质共抑制特异功能性。正常有组织中 PD-1 与其配体 PD-L1 混合后并不需要抑制过度的免疫反之亦然，维持免疫耐受。表皮癌细胞质强调 PD-L1 并不需要抑制 T 细胞质活化和游离，抑制 PD-1 疾原体并不需要截断这一作用。

相比伊匹类制剂，抑制 PD-1 疾原体的制剂较少发生但致癌功能性相当，主要的制剂都有腹泻、肝硬化、肝炎甚至肝衰竭、遗传功能性疾疾、肾炎、心肌与日俱增以及咳嗽、瘙痒症等表皮致癌功能性反应会。

2015 年 EMA 批文抑制 PD-1 疾原体纳武类制剂和帕母类制剂可用治疗法不作切除的 IIIc 和 IV 期表皮癌，同年 FDA 批文联合技术的发展纳武类制剂和伊匹类制剂治疗法中晚期表皮癌。数据分析表明纳武类制剂相当大大幅提高 BRAF 野生型疾患的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项方面动物模型比较抑制 PD-1 疾原体与抑制 CTLA-4 疾原体或 IFNa 的，以及抑制 PD-1 疾原体可用可切除中晚期表皮癌疾患的，现在飞行测试仍在展开。

5) BRAF 和 MEK 制剂

约 50% 的表皮癌疾患发挥作用 BRAF 功能性状，功能性状与日照有关。抑制的苏氨酸激酶 BRAF 通过抑制丝裂原活化细胞激酶（MAPK）通路在细胞质游离中发挥不作或缺作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸激酶。

数据分析看出 BRAF 制剂威罗菲尼和曾达艾利尼并不需要其会 III-IV 期 BRAF 功能性状的疾患消除强烈的反之亦然，但 6～8 翌年后疾患会出现抗药功能性和疾疾进展，这种抗药功能性部分是由于 BRAF 再次抑制或 MEK 功能性状（参考绘出 2）。

联合技术的发展 BRAF 制剂和 MEK 制剂并不需要加长 PFS 和 OS，缩减反应会率。常见的制剂副反应会都有关节痛、疲乏、表皮炎、烦躁和腹泻，BRAF 制剂还能其会肤损害，如咳嗽、光敏、过度角化，甚至表皮。

绘出 2 BRAF 制剂发生抗药功能性的原理

最初基本功能治疗法

最初基本功能治疗法不仅能有所改善实体的预后，还能大幅提高治疗切除率和均匀分布控制率，其并不需要通过监测反应会和术后疾理展开评估，对最初基本功能治疗法不反之亦然的疾患可以改成更为更为好的妥善处理。持续功能性表皮癌的最初基本功能治疗法还处在现代阶段，以免疫治疗法为主，都有干扰素、抑制 CTLA-4 疾原体、抑制 PD-1 疾原体、BRAF 和 MEK 制剂、T-VEC，方面动物模型仍在展开中。

（T-VEC 是一种溶瘤疾毒，2016 年被批文可用治疗法中晚期表皮癌。T-VEC 并不需要在细胞质中复制并诱因这些细胞质消除血小板-巨噬细胞质集落诱因因子（GM-CSF），当这些细胞质裂解时 GM-CSF 被无罪释放。）

小结

（最初）基本功能治疗法在中晚期表皮癌的更佳引起了广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期动物模型的验证结果，鉴于前期飞行测试掩蔽到的不良事件严重影响疾患社会生活低质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要受到重视求生低质量的评估。

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总编： 汪宇慧